Selektion och optimering av läkemedelskandidaten

Lead-identifiering

Oberoende av om man ska utveckla ett kemiskt eller ett biologiskt läkemedel måste man identifiera startpunkter att utgå ifrån, så kallade leads. Dessa leads kan till exempel identifieras genom screening av ett kemiskt eller biologiskt bibliotek. Ett antikroppsbibliotek innehåller variabla segment från olika antikroppar uttryckta i olika biologiska- eller molekylära system. En startpunkt kan också designas och syntetiseras, eller utgå från en viss cell- eller vävnadsstyp. Gemensamt för denna lead identifieringsfas är att det behövs assays som lämpar sig för att hitta och plocka ut startpunkter av intresse och diskvalificera startpunkter som inte är intressanta.

Hits

Det som skiljer aktiva föreningar man har hittat i sin assay, så kallade hits, från en lead-serie är att man har identifierat ett struktur-aktivitetssamband inom substansserien. Dessa inkluderar parametrar om aktivitet på target, löslighet, permeabilitet, metabolisk stabilitet med mera. Många hits utvecklas aldrig till en lead-serie, antingen eftersom en eller flera parameter inte kan optimeras tillräckligt bra eller eftersom att struktur-aktivitetssambandet visar på en potentiellt för hög säkerhetsrisk.

Lead-optimering

Lead-serierna för kemiska läkemedel (vanligen så kallade småmolekyler) optimeras genom förändringar i den kemiska strukturen, riktade mot att förbättra egenskaper (t ex potens, löslighet, biverkningsprofil, exponering med mera) för terapeutisk effekt utifrån förbestämda regulatoriska krav. Denna process kallas lead-optimering och har som mål att identifiera ett fåtal läkemedelskandidater som förenar de gynnsamma egenskaperna i samma kemiska struktur.

Lead-optimering behövs även vid förfinandet (refinement) av andra typer av läkemedel (till exempel proteiner, mAbs, cell- och genterapier) och rationalen är samma som beskrivet för kemiska läkemedel ovan. Skillnaden är att införandet av små förändringar i strukturen görs med hjälp av andra metoder.

I detta så kallade prekliniska arbete ingår olika typer av tester och experiment, både in silico, in vitro, in vivo och ibland till och med på patientmaterial.

Farmakologi

Sammantaget bör det prekliniska arbetet ge kunskap om hur läkemedelskandidaten påverkar sin biologiska målstruktur, bakomliggande molekylära terapeutiska mekanismer och sambandet mellan dos och effekt. Nu prediceras även inom vilket intervall den optimala dosen kan komma att ligga, dvs det terapeutiska fönstret. Det hela utmynnar i vad som kallas ett proof of concept, exempelvis bevis på att den egna unika molekylen har effekt. Förhoppningen är att läkemedelskandidatens verkningsmekanism och terapeutiska effekt ska kunna bekräftas och bevisas i efterföljande kliniska studier.

Translationell plan

Överföring av prekliniska data till klinisk tillämpning är en utmaning. En translationell plan utgår från perspektivet indikation och patientgrupp för din medicinska produkt. Med ett strategiskt arbetssätt kan man innan start av en klinisk studie använda prekliniska data som vägledning vid prediktion av administrationssätt och dosering, samt t.ex. för identifiering av biomarkörer som påvisar effekt och safety. Därefter kan en regulatorisk plan upprättas med sikte på ett marknadsgodkännande.